Wie verändern sich Immunzellen in Geweben bei der Entstehung und beim Fortschreiten von Krankheiten? Die Technik der Einzelzell-RNA-Sequenzierung hat die immunologische Forschung revolutioniert, indem sie die Aktivität tausender Gene vieler einzelner Zellen bestimmen kann. „Bei der Herauslösung der Zellen aus dem Gewebeverband geht jedoch zwangsläufig die Information verloren, aus welchem Bereich eines Organs die Zellen stammen. Gerade in hochstrukturierten Organen wie Niere oder Gehirn ist diese räumliche Information entscheidend für das Verständnis von Gesundheit und Krankheit“, sagt Prof. Christian Kurts, Direktor des Instituts für Molekulare Medizin und Experimentelle Immunologie des UKB. Er ist Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation3 und in dem Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn.
MERLIN macht das Gedächtnis von Immunzellen zugänglich
„Wir haben gezeigt, dass Makrophagen – große spezialisierte, weiße Blutkörperchen – ein molekulares Gedächtnis ihres Umfelds besitzen“, erklärt Dr. Junping Yin, Erstautor der Studie. „Ihre Genaktivität verrät auch nach der Isolation noch, aus welchem Nieren- oder Hirnareal sie stammen. MERLIN macht diese Information wieder zugänglich.“
MERLIN wurde an der Schnittstelle von Immunologie, Nephrologie und Bioinformatik entwickelt. Der Algorithmus nutzt maschinelles Lernen, um charakteristische Muster in der Genaktivität zu erkennen, die durch lokale Gewebebedingungen wie Nährstoffangebot, Sauerstoffmangel oder Salzkonzentration geprägt sind.
„Aus bioinformatischer Sicht war entscheidend, dass MERLIN auf mehreren unabhängigen Datensätzen trainiert wird“, sagt Dr. Jian Li, Seniorautor und Bioinformatiker. „So lernt das System echte biologische Signale. Anschließend kann es auch auf völlig neue oder bereits publizierte Datensätze angewendet werden.“
Die Forschenden konnten zeigen, dass MERLIN nicht nur in Mausmodellen funktioniert, sondern auch die räumliche Herkunft von Makrophagen in menschlichen Nierenproben korrekt vorhersagt. Zudem ließ sich der Ansatz auf das Gehirn übertragen, wo die Positionen von Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns, erfolgreich rekonstruiert wurden.
MERLIN gibt neue Einblicke bei Nierenerkrankungen
Besonders relevant ist die Anwendung auf Nierenerkrankungen. Durch die Analyse bereits veröffentlichter Datensätze zu Entzündungen, Sepsis, Transplantations-assoziierte Schäden, und diabetische Nephropathie bestätigte MERLIN bekannte Krankheitsmechanismen und deckte neue Mechanismen Einblicke in regionsspezifische Immunreaktionen und Therapieeffekte. „Für die Nephrologie ist das ein großer Fortschritt“, betont Seniorautor Christian Kurts. „Wir sehen, dass Immunreaktionen und Medikamentenwirkungen stark von der jeweiligen Nierenregion abhängen, so wie wir es aus der Patientenversorgung kennen.“
Die Studie entstand am UKB im Umfeld des Exzellenzclusters ImmunoSensation3 und des TRA „Life & Health“ der Universität Bonn, die interdisziplinäre Forschung zum Immunsystem fördern. Sie unterstreicht zudem die enge internationale und nationale Zusammenarbeit mit Forschenden in Wuhan (China), am Universitätsklinikum Eppendorf und an der LMU München.
„MERLIN eröffnet eine neue Dimension der Einzelzellforschung“, fasst Junping Yin zusammen. „Wir können bestehende Datensätze neu auswerten und ein deutlich präziseres Verständnis von Krankheitsmechanismen gewinnen.“