Die Verengung der Blutgefäße in der Lunge ist der wichtigste Auslöser des Lungenhochdrucks, denn in engen Gefäßen hat das Blut weniger Platz – der Druck steigt. Die akute Regulierung der Gefäßweite funktioniert so: Endothelzellen, die die Blutgefäße von innen auskleiden, schütten Stickstoffmonoxid (NO) aus. Dieses NO diffundiert in die umgebende glatte Muskulatur hinein und aktiviert in den Muskelzellen die lösliche Guanylatzyklase, kurz sGC. Sie wiederum sorgt dafür, dass cGMP gebildet wird, das letztlich zur Entspannung der Muskelzellen führt, zum Beispiel, indem es die Calciumkonzentration in der Zelle erniedrigt.
„Auf den ersten Blick hat das Protein Beta Arrestin mit diesen Vorgängen nichts zu tun“, sagt Prof. Dr. Daniela Wenzel, Leiterin des Lehrstuhls Systemphysiologie der Ruhr-Universität Bochum. Das Protein, das in zwei Untertypen 1 und 2 vorkommt, ist dafür bekannt, G-Proteine zu hemmen. „Aber Beta-Arrestin kann noch mehr“, sagt Daniela Wenzel. „Es ist auch ein Gerüstprotein, das an andere Signalstoffe andocken und sie an ihren Wirkungsort in der Zelle bringen kann.“
Wer die Weite der Gefäße einstellt
Die Bochumer und Bonner Forschenden wollten wissen: Hat Beta Arrestin auch mit der Gefäßweite zu tun? Um das herauszufinden, führten die Forscherinnen und Forscher verschiedene Experimente mit genetisch veränderten Mäusen durch, denen jeweils ein Untertyp des Beta Arrestins fehlte. Reagieren ihre Lungengefäße auf den Entspannungsfaktor NO genauso wie die Gefäße unveränderter Wildtyp-Mäuse?
Ergebnis: Mäuse ohne Beta Arrestin 2 unterschieden sich nicht vom Wildtyp. Mäuse ohne Beta Arrestin 1 jedoch hatten Lungenhochdruck. Verabreichte man ihnen NO, so erweiterten sich ihre Lungengefäße nicht in dem Maße wie die der anderen Gruppen.
Der Schlüssel zum Signal
„Es ist also klar: Beta Arrestin 1 hat etwas mit der Entwicklung von Lungenhochdruck zu tun“, folgert Dr. Alexander Seidinger, einer der Erstautoren der Studie. „Und natürlich wollten wir auch wissen, in welcher Weise es dazu beiträgt“. Weitere Untersuchungen ergaben, dass der Schlüssel in der Aktivität der löslichen Guanylatzyklase liegt. Für ihre Aktivierung ist ein Häm notwendig, in dessen Zentrum ein Eisenmolekül liegt. Dieses Eisenmolekül muss zweiwertig sein, damit der Mechanismus funktioniert.
„Wir konnten in einem Experiment nachweisen, dass Beta Arrestin 1 physisch an die lösliche Guanylatzyklase bindet“, berichtet Alexander Seidinger. In weiteren Experimenten stellte sich heraus: Beta Arrestin 1 transportiert ein Enzym zum Häm der löslichen Guanylatzyklase, welches das Häm wieder reduziert, falls es oxidiert ist. „Auf diese Weise wird die Guanylatzyklase wieder empfindlich für NO“, erklärt Alexander Seidinger.
„An diese Entdeckung schließen sich viele Fragen an“, so Prof. Dr. Bernd Fleischmann, Leiter des Instituts für Physiologie I der Universität Bonn und des Universitätsklinikums Bonn: Haben Patienten mit Lungenhochdruck möglicherweise eine Mutation in dem Gen, das den Bauplan für Beta Arrestin 1 enthält? „Denkbar wäre auch, dass man eines Tages einen Aktivator für Beta Arrestin 1 entwickelt, um Lungenhochdruck besser behandeln zu können.“