16. Januar 2018

Forscher entdecken neue Waffe gegen tödliche Pilzinfektionen Forscher entdecken neue Waffe gegen tödliche Pilzinfektionen

Durch Pilze verursachte Infektionskrankheiten haben mehr Todesfälle zur Folge als Tuberkulose oder Malaria. Ein internationales Team von Forschern hat nun eine neue Wirkstoffgruppe entdeckt sowie deren molekularen Wirkmechanismus aufgeklärt. Diese Entdeckung ist von großer Bedeutung für die Entwicklung von maßgeschneiderten Medikamenten, welche zur Bekämpfung von Pilzinfektionen eingesetzt werden können. Die Wissenschaftler präsentieren ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift „Cell Chemical Biology“.

Hefe-Testsystem im Plattenformat,
Hefe-Testsystem im Plattenformat, - Strukturen der getesteten Substanzen sowie die Kristallstruktur von Sec14 mit gebundenem Inhibitor. © KaminskiGrafik.ch

Beteiligt sind Forscher am Novartis-Institut für Biomedizinische Forschung, der Max-Planck-Institute für Molekulare Physiologie (Dortmund) und für Entwicklungsbiologie (Tübingen), der Texas A & M Universität sowie der Universitäten Tübingen und Bonn.

Mehr als 90 Prozent der tödlich verlaufenden Pilzinfektionen, die innere Organe meist von immungeschwächten Menschen befallen, werden durch pathogene Arten der Gattungen Candida, Aspergillus, und Pneumocystis ausgelöst. Obwohl die Zahl der invasiven Pilzinfektionen weiter zunimmt, fehlt es an neuen Initiativen im Bereich der antifungalen Wirkstoffforschung. Zurzeit gibt es drei unterschiedliche Wirkstoffklassen die als Therapeutika eingesetzt werden: Azole, Polyene und Echinocandine, welche entweder auf die fungale Plasmamembran, deren Biosynthese oder die Zellwand einwirken. Diese Therapeutika sind jedoch wegen teilweise eingeschränkter Aufnahme der Wirkstoffe, eines begrenzten Aktivitätsspektrums und einer geringen Bioverfügbarkeit in befallenen Geweben nicht in der Lage, die hohen Sterblichkeitsraten durch Pilze verursachter Infektionen zu verringern. Weitere Schwierigkeiten entstehen durch Toxizität, ungewollte Nebenwirkungen und vermehrtem Auftreten von Resistenzen.

„Deshalb ist es weiterhin ein dringendes Anliegen, neue antifungale Breitbandwirkstoffe mit verbesserter Effektivität zu entdecken und zu entwickeln“, sagt Dr. Verena Pries, PostDoc an der Universität Bonn, Erstautorin dieser Studie und ehemals Forscherin im Labor von Dr. habil. Dominic Hoepfner  (Novartis), dem Korrespondenz-Autor dieser Studie.

Das internationale Forschungsteam hat sich die Bäckerhefe Saccharomyces cervevisiae als Modellorganismus zu Nutze gemacht, um eine neue Wirkstoffklasse zu identifizieren, welches ein sogenanntes Picolinamid- beziehungsweise Benzamid-Grundgerüst enthält. Hierfür wurde mithilfe eines molekularen Tricks ein chemisch-genetisches Testsystem genutzt, in dem eine Sammlung von mehreren tausend mutierten Hefestämmen mit je einem einzelnen Genverlust zum Einsatz kam. In Kombination mit biochemischen Experimenten konnte Sec14, ein Lipidtransferprotein und wichtiger Regulator des intrazellulären Membrantransports, als Zielprotein identifiziert werden. Hochauflösende Kristallographie im Labor von Prof. Dr. Gabriel Schaaf, der an der Universität Tübingen mit der Forschung für diese Studie begonnen und an der Universität Bonn fortgesetzt hat, und von Dr. Fulvia Bono vom Max-Planck-Institut Tübingen führte zur ersten Strukturaufklärung eines Sec14-Proteins im Komplex mit gebundenem Inhibitor und konnte so die vorangegangenen Entdeckungen untermauern.

„Es war beeindruckend, Kristalle in unserem Screening wachsen zu sehen, welche den Wirkmechanismus dieser neuen Inhibitoren erklären würden“, berichten Philipp Johnen und Anna-Lena Keller, die sich im Labor von Prof. Dr. Gabriel Schaaf vor allem mit Sec14-Proteinen in Pilzen und Pflanzen beschäftigen. Welche Stoffe das Sec14-Protein hemmen können, untersuchten die Wissenschaftler gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Herbert Waldmann vom Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund. „Diese Studie liefert das Potenzial, eine neue Generation von Sec14-Inhibitoren zu entwickeln, welche zur Behandlung von schweren Pilzinfektionen eingesetzt werden können“, blickt Prof. Dr. Gabriel Schaaf vom Institut für Nutzpflanzenwissenschaften und Ressourcenschutz (INRES) der Universität Bonn in die Zukunft.

Publikation: Target identification and mechanism of action of picolinamide and benzamide chemotypes with antifungal properties. Cell Chemical Biology, DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.12.007

Kontakt:

Dr. Verena Pries
Institut für Nutzpflanzenwissenschaften  und Ressourcenschutz (INRES)
Universität Bonn
Tel. 0228/732851
E-Mail: vpries@uni-bonn.de

Prof. Dr. Gabriel Schaaf
Institut für Nutzpflanzenwissenschaften  und Ressourcenschutz (INRES)
Universität Bonn
Tel. 0228/732851
E-Mail: gabriel.schaaf@uni-bonn.de

Untersuchten eine neue Wirkstoffgruppe
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