08. Januar 2021

Spermien auf dem richtigen Weg Spermien auf dem richtigen Weg: neuer Mechanismus der männlichen Unfruchtbarkeit gefunden

Science-Studie: Forscher unter Beteiligung der Universität Bonn finden einen neuen Mechanismus der männlichen Unfruchtbarkeit

Es ist im Grunde ein winziger Bestandteil, der für die sexuelle Fortpflanzung unerlässlich ist – der Spermienschwanz. Er ist ein Beispiel für ein sogenanntes Zilium, beim Spermium auch Geißel genannt, eine kleine antennenartige Struktur, wie sie aus den meisten Zellen unseres Körpers herausragt. Damit ein Spermium sich fortbewegen und so die Eizelle erreichen und befruchten kann, muss die Geißel in einer sehr exakten und koordinierten Weise schlagen. Forscher des Institut Curie in Paris, des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden und des Forschungszentrums caesar in Bonn zeigen nun gemeinsam mit Jan Hansen vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn und weiteren Kollegen aus Paris und Mailand, dass eine bestimmte enzymatische Veränderung des Proteins Tubulin essenziell ist, damit die Spermien in einer geraden Linie schwimmen. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass eine Störung dieser Veränderung einigen Fällen von männlicher Unfruchtbarkeit beim Menschen zugrunde liegen könnte. Die Studie ist in der Fachzeitschrift Science erschienen.

Computergestützte Analyse
Computergestützte Analyse - von lichtmikroskopischen Daten, die den linearen Schwimmweg eines normalen Spermiums (oben) und die abnormen kreisförmigen und diagonalen Schwimmwege der mutierten Spermien (Mitte und unten) zeigen, denen die Tubulin-Glycylierung fehlt. © Gadadhar et al. / Science

Die Geißeln der Spermien sind für die männliche Fruchtbarkeit und damit für die sexuelle Fortpflanzung essenziell. Sie müssen sehr präzise und koordiniert umher schlagen, um es den Spermienzellen zu ermöglichen, schwimmend voranzukommen. Wenn dies nicht gelingt, kann das zu männlicher Unfruchtbarkeit führen. „Wir beginnen gerade erst zu verstehen, wie Spermien es schaffen ihren Flagellenschlag so zu koordinieren, dass sie in einer komplexen Umgebung wie dem weiblichen Genitaltrakt die Eizelle erreichen können“, sagt Jan Hansen vom Institut für Angeborene Immunität. Er promoviert in der Forschergruppe von Prof. Dr. Dagmar Wachten am Exzellenzcluster ImmunoSensation2 der Universität Bonn. Damit die Spermien in gerader Linie schwimmen können, ist die Veränderung des Proteins Tubulin durch Enzyme notwendig. Eine dieser Modifikationen wird Glycylierung genannt und zählt zu den bislang am wenigsten erforschten Veränderungen von Tubulin.

Die Wissenschaftler am Institut Curie in Paris, dem MPI-CBG in Dresden und dem Forschungszentrum caesar in Bonn untersuchten gemeinsam mit Jan Hansen von der Universität Bonn und weiteren Kollegen aus Paris und Mailand die Glycylierung genauer. Sie fanden heraus, dass beim Fehlen der Tubulin-Modifikation die Bewegungsabläufe der Geißeln gestört sind. Das führt dazu, dass die Spermien meist im Kreis schwimmen. Der Erstautor der Studie, Sudarshan Gadadhar vom Institut Curie, erklärt: „Der Kern der Spermiengeißel besteht aus Mikrotubuli, zusammen mit Zehntausenden von winzigen molekularen Motoren, genannt Dyneine, die es ermöglichen, diese Mikrotubuli rhythmisch zu biegen, um Wellen für die Bewegung und Steuerung zu erzeugen. Die Aktivität dieser Dynein-Motorproteine muss exakt koordiniert sein. Wenn die Glycylierung nicht stattfand, koordinierten sich die Motorproteine untereinander nicht und wir beobachteten, wie die Spermien plötzlich im Kreis schwammen.“

Was führt zu einer gestörten Bewegung von Spermien?

Die Autoren der Studie arbeiteten mit einer speziellen Art Maus, der die genetischen Baupläne für die Enzyme fehlen, die Mikrotubuli glycylieren. „Wir konnten funktionelle Defekte an Spermien von Mäusen beobachten, denen die Glycylierung fehlte, was zu einer Verminderung der Fruchtbarkeit führte. Da Mäuse für ihre hohe Fruchtbarkeit bekannt sind, könnte ein ähnlicher Defekt beim Menschen zu männlicher Sterilität führen“, so Carsten Janke vom Institut Curie und einer der Koordinatoren der Studie. Um herauszufinden, warum das Fehlen der Glycylierung zu einer gestörten Bewegung der Spermien und damit zu Unfruchtbarkeit führt, verwendete das Team Kryo-Elektronenmikroskopie, um die molekulare Struktur des Flagellums und seiner molekularen Motoren sichtbar zu machen. Die Analyse der mutierten Spermiengeißeln ergab, dass die Geißeln zwar korrekt aufgebaut waren, die Mutation aber die koordinierte Aktivität der axonalen Dyneine – der Motoren, die das Schlagen der Geißel antreiben – beeinträchtigte. Dies erklärt, warum Spermazellen in ihrer Schwimmbewegung beeinträchtigt sind.

Warum ist diese Entdeckung so wichtig? Die anderen Koordinatoren der Studie, Gaia Pigino vom MPI-CBG und der Human Technopole, und Luis Alvarez vom Forschungszentrum caesar, fassen zusammen: „Diese Studie zeigt, wie wichtig die Glycylierung für die Steuerung der Dynein-Motoren des Flagellums ist. Sie ist ein Paradebeispiel dafür, wie Mikrotubuli-Modifikationen die Funktion anderer Proteine in Zellen direkt beeinflussen. Unsere Ergebnisse liefern den direkten Beweis, dass Mikrotubuli eine aktive Rolle bei der Regulierung grundlegender biologischer Prozesse spielen, ermöglicht durch einen Code von Tubulin-Modifikationen. Zudem zeigt die Studie einen neuen Mechanismus, der zu männlicher Unfruchtbarkeit führen kann. Da die Spermiengeißeln nur eine von vielen Zilien-Arten in unserem Körper sind, denken wir, dass eine ähnliche Tubulin-kodierte Regulation bei verschiedenen Zilien-bezogenen Funktionen wichtig ist. Daher ermöglicht unsere Arbeit ein tieferes Verständnis verschiedener Krankheiten, wie Entwicklungsstörungen, Krebs, Nierenerkrankungen oder Atem- und Sehstörungen.“ 

Publikation: Sudarshan Gadadhar, Gonzalo Alvarez Viar, Jan Niklas Hansen, An Gong, Aleksandr Kostarev, Côme Ialy-Radio, Sophie Leboucher, Marjorie Whitfield, Ahmed Ziyyat, Aminata Touré, Luis Alvarez, Gaia Pigino, Carsten Janke: “Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility”, Science, 8. Januar 2021. DOI: 10.1126/science.abd4914

Kontakt:

Jan N. Hansen

Institut für Angeborene Immunität

Universität Bonn, Uniklinikum Bonn

E-Mail: jan.hansen@uni-bonn.de 

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