Unter der Leitung von Madelon Maurice vom Zentrum für Molekulare Medizin, UMC Utrecht und dem Oncode Institute bringt das OutMARCH-Projekt Experten aus den Bereichen KI-basiertes Protein-Engineering, Krebsbiologie und Antikörperentwicklung zusammen. Das Team wird an der Entwicklung sogenannter SureTACs – bispezifischer Antikörper arbeiten, die speziell dafür entwickelt wurden, Oberflächenproteine abzubauen, die das Krebswachstum vorantreiben. Diese Technologie könnte eine effektivere und gezieltere Behandlungsoption bieten als herkömmliche Therapien, die aufgrund von Resistenzen und Nebenwirkungen oft nur begrenzt wirksam sind.
Das OutMARCH-Team möchte das Potenzial von MARCH E3-Ligasen nutzen. Diese spezialisierten Enzyme können spezifische Proteine auf Krebszellen anvisieren und abbauen. SureTACs bringen diese Enzyme in unmittelbare Nähe von Zielproteinen, die zu therapeutischen Zwecken abgebaut werden sollen. So möchte das Team eine Therapie entwickeln, die selektiv Krebszellen angreift und gleichzeitig die Schädigung von gesundem Gewebe minimieren kann. Eine große technische Herausforderung besteht darin, Einzeldomänen Antikörper oder AI-designte Proteine zu entwickeln, die an diese Klasse von Enzymen binden. Wenn dies gelingt, könnte dieser Ansatz einige der wichtigsten Herausforderungen in der Onkologie lösen, darunter die Resistenz gegen bestehende Krebsbehandlungen und die On-Target-Off-Tissue-Effekte, die gesunde Zellen schädigen können.
Zukünftige Auswirkungen auf die Krebsbehandlung und darüber hinaus
Das Projekt befindet sich zwar noch in einem frühen Stadium, hat aber das Potenzial, die Krebsbehandlung zu revolutionieren. Durch die gezielte Bekämpfung bisher unzugänglicher Krebsproteine könnte diese Technologie in Zukunft den Weg für wirksamere personalisierte Therapien ebnen.
„Unser Team freut sich darauf, gemeinsam daran zu arbeiten, das volle Potenzial der SureTACs-Technologie auszuschöpfen. Unser risikoreiches, aber vielversprechendes Projekt verspricht neue Strategien für die Krebsbehandlung, indem es sich sowohl auf die präzise Zielgenauigkeit als auch auf die Überwindung von Behandlungsresistenzen konzentriert. Dieser Ansatz könnte dazu beitragen, die nächste Generation personalisierter Krebstherapien zu gestalten“, sagt Madelon Maurice, Professorin für Molekulare Zellbiologie an der UMC Utrecht.
Das langfristige Ziel des Teams ist die Entwicklung einer skalierbaren Plattform für den Proteinabbau, die zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt werden kann, darunter Krebs, Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen. Diese Forschung hat das Potenzial, über das Labor hinauszugehen und bietet die Möglichkeit für zukünftige klinische Anwendungen.
„Wir generieren für dieses Projekt Einzeldomänen-Antikörpern aus Alpakas gegen die Ubiquitin E3-Ligasen. In funktionellen Screens werden wir des Weiteren helfen, die besten Kombinationen von Biomolekülen für das Design von SureTACs zu identifizieren“, erläutert Prof. Florian I. Schmidt vom Institut für angeborene Immunität am Universitätsklinikum Bonn (UKB), der auch Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSensation3 sowie des Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn ist.