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FOR 2372

 

DFG-Forschergruppe 2372 „G-Protein Signalkaskaden: mit neuen molekularen Sonden und Wirkstoffen zu neuen pharmakologischen Konzepten"


Projektsprecherin:

Prof. Dr. rer. nat. Evi Kostenis
Institut für Pharmazeutische Biologie
Nussallee 6, 53115 Bonn
Tel.: +49 228 73 2678/3194
Fax.: +49 228 73 3250

 

Allgemeine Zusammenfassung der Aufgaben und Ziele

Heterotrimere αβγ G-Proteine sind an der Innenseite der Plasmamembran lokalisiert und spielen eine Schlüsselrolle in der Kommunikation jeder Körperzelle mit ihrer Umgebung. Ihre Entdeckung wurde im Jahre 1994 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Stimuliert werden G-Proteine durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), eine Proteinfamilie, die extrazelluläre Signale empfängt und in Konformationsänderungen umsetzt, die von G-Proteinen „dekodiert“ und als Botschaft in das Zellinnere weitergegeben werden. Auf diese Weise vermitteln GPCR und ihre assoziierten G-Proteine eine Vielzahl physiologischer Effekte wie z.B. Regulation des Blutdrucks, des Tonus der Atemwege, aber auch Zellbewegung, Metabolismus und Zellproliferation. Die enorme physiologische Relevanz von GPCR spiegelt sich darin wieder, dass etwa ein Drittel aller Arzneimittel ihre Wirkung über diese Rezeptorfamilie entfaltet. Auch der im Jahre 2012 verliehene Nobelpreis für Chemie, für bahnbrechende Erkenntnisse zu Struktur und Funktion von GPCR, reflektiert das therapeutische Potential dieser Signalgeber.

Der enorme Fortschritt im Verständnis von Bau und Funktion von GPCR veranlasste unsere Forschergruppe den konsequenten nächsten Schritt ins Zellinnere zu gehen: Fokussierung auf G-Proteine als Botschafter zur Weiterleitung des GPCR-Stimulus in die Zelle. Unser Konsortium konzentriert sich daher auf zwei Forschungsansätze:

  1. Die Rolle von G-Proteinen in (patho)physiologischen Geschehen besser zu verstehen und
  2. G-Proteine als neuer Ansatzort für therapeutische Intervention.

Unsere multidisziplinäre Forschergemeinschaft hat den rationalen Entwurf und die Herstellung neuer, zellpermeabler Signalwegsinhibitoren zum Ziel, die in spezifischer Weise G-Protein Familien ausschalten. Hierfür bedienen wir uns komplementärer chemischer und biologischer Ansätze wie chemische Synthese, ausgehend von vorhandenen Leitstrukturen, kombinatorische Peptidsynthese und kombinatorische Bio- sowie Mutasynthese. Molekular-mechanistische Analysen und die Charakterisierung der Wirkungsweisen gefolgt von einer Targetstruktur-basierten rationalen Optimierung sollen uns erlauben, diejenigen Inhibitoren zu identifizieren, die in zellbasierten in vitro und ex vivo/in vivo Modellen eingesetzt werden können. Von dieser Vorgehensweise versprechen wir uns neue Einsichten zu G-Protein gesteuerten Signalkaskaden in komplexen Signalnetzwerken unter (patho)physio-logischen Prozessen.

 

Beteiligte Institutionen

  • Universität Frankfurt/Main
  • Universität Magdeburg
  • Paul Scherrer Institut, Villigen, Schweiz

 

Laufzeit: Seit 2016

 

 

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